安慰剂为什么对有些人起效？

基因组学诞生之后，研究者发现安慰剂的效果会受到病人遗传基因的左右。从这个发现中衍生了诸多重大问题，涉及安慰剂在病患治疗和药物研发中的作用：遗传生物标记有多少种类？医学界能否操纵安慰剂效应、并用它来推进个性化医疗？安慰剂和药物的相互作用会产生什么后果？以及，这个新的发现对随机临床试验又有什么影响？（要知道，这些试验都是用安慰剂作为对照组来观察新药疗效的。）如果安慰剂效应确实因人而异，那么在将来的临床试验中，是否还要再加上一个“无治疗组”（no-treatment）作为对照？

近日，来自贝斯以色列女执事医疗中心（BIDMC）安慰剂研究项目（PiPS）和来自布莱根妇女医院（BWH）内科的研究者共同研讨了这些激动人心的问题。他们对以往的安慰剂研究和随机临床试验中获得的证据进行综合，并将结果发表在了4月13日的《分子医学趋势》（Trends in Molecular Medicine）网络版上。他们在论文中介绍了“安慰组”（placebome）的概念，还找到了一个由若干基因构成的网络，并指出这个网络可能对医疗和临床试验设计造成显著影响。这一切都显示，安慰剂在医疗中所起的作用超过了前人的认识。

论文的通讯作者凯瑟琳•T•哈尔（Kathryn T. Hall）指出：“基因测序显示，安慰剂效应其实是一个复杂的表现型，有着逐渐显露的生理特征。有一组基因会对安慰剂的效果产生影响，我们将其称作是‘安慰剂组’（placebome）。这方面的研究虽然尚在雏形，但是已经有足够的证据显示，人脑中神经递质通路的遗传变异能够修改安慰剂的效果。因此，安慰剂效应是一种真实不虚的生理反应。要想高效地研发药物、最好地治疗患者，我们就必须对安慰剂效应做出严谨的描述。”

这篇论文着重探讨了几个关键概念，未来的研究和讨论中如果涉及安慰剂组在医疗中的作用，都能从中获得启示。

神经递质在安慰剂效应中的作用

所谓安慰剂效应，就是病人在接受了不含有效成分的治疗以后，症状仍然有所减轻的现象。起初，科学家使用人格测试之类的行为学手段来预测哪些病人会对安慰剂产生反应。过去十年，神经成像技术发展成熟，研究者得以直接观察病人脑中的神经递质通路在接受安慰剂之后的反应。哈尔解释说：“神经递质是脑中的化学信使，能够激发或是抑制脑的神经功能，因此许多种类的神经递质都对奖赏或痛苦的体验至关重要。而在基因组中，有一些基因是专门负责对这些神经递质通路的蛋白进行编码的，我们认为这些基因的遗传变异或许也能改变人对于安慰剂的反应。”

2012年，哈尔找到了第一个安慰剂生物标记、儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）基因。她发现COMT的遗传变异不仅会影响到脑内神经递质多巴胺的水平，还会决定人对于安慰剂的反应程度。

本次的论文对过去10年的科学文献进行了一番综述，结果证明在COMT基因之外，还有几条神经递质通路的遗传变异也会对安慰剂效应做出修改，其中包括鸦片通路、大麻素通路和血清素通路。这说明人体内部可能存在一个安慰剂组，也就是一个由基因构成的决定安慰剂效应的“网络”。

安慰剂与药物可能产生交互作用

几位作者指出，既然知道了神经递质通路能够左右安慰剂效应，我们就必须在治疗患者和临床研究时思考一个新问题了：安慰剂效应和药物反应，会不会在脑中使用同样的通路？

论文作者之一泰德•卡普恰克（Ted Kaptchuk）表示：“我们发现，在安慰剂效应中起作用的不仅仅是安慰剂。”卡普恰克是BIDMC安慰剂研究项目的主任，也是哈佛大学医学院的医学教授，他解释说：“这些因为基因变异而修改的神经递质通路，都是药物和安慰剂共同作用的通路。也就是说，药物可以改变安慰剂效应，安慰剂也可以改变药物反应。”

几位作者还补充说，安慰剂、药物治疗和疾病之间可能存在重叠效应，这使得安慰剂组的原理显得愈加复杂，而弄清安慰剂组在这些更加庞大复杂的网络中所起的作用，也就变得尤其重要了。

【很多新药从未面世的真实原因——败给了安慰剂。图片来源 cartoonstock.com 】

临床试验中的无治疗组

“由于安慰剂通路基因发生的变异，安慰剂和药物之间可能产生交互作用，因此在随机临床试验中，我们就需要对安慰剂的对照作用进行精炼和校正。”几位作者这样写道，“安慰剂组研究的下一个重要步骤，是在安慰剂充当对照组的随机临床试验中，再加设一个不接受任何治疗的对照组。这个做法可能产生很大的效益，或许还能使我们对安慰剂效应基因及其他分子在各种疾病和治疗中的表现有一个全面的看法。”

医药研究中的一条铁律，是要求随机临床试验设置一个“安慰剂治疗组”，从而区分出在临床治疗的实施和接受中出现的一些非特定、非药物的反应（这些反应的原因可能是医生的穿着、医生对药效的描述、甚至是医生办公室的外观）。但是现在看来，要恰当地研究安慰剂效应，还应该在试验中再添加一个“无治疗组”作为对照。

“安慰剂是药物的最佳对照，但是要想研究安慰剂本身，你就还需要一个无任何治疗的对照。”哈尔说道，“这是科学文献中的一大局限。但是我们相信，只要在未来的临床试验中添加这样一个组别，这个局限还是有望克服的。”

“了解了有关安慰剂组的知识，我们就有可能制定出一些前所未有的策略，一方面找出对安慰剂产生反应的对象，一方面也完善临床试验设计。”她补充说，“我们现在有了药物基因组学，医疗体系也在着力发展精密医学，这两样都需要在恰当的时间和地点提供恰当的治疗。而将安慰剂组的研究并入这个整体策略，或许就能产生一些富有成效的疗法、更好地为患者服务。了解了安慰剂组，我们就能从严谨的生物学角度来思考安慰剂了。” （编辑游识猷）